“Ik denk dat we ouders al eerder dan voorheen meer duidelijkheid kunnen geven of hun kindje gezond is of toch CF heeft!”

Cystic Fibrosis (CF) ofwel taaislijmziekte is een zeldzame erfelijke ziekte die ontstaat door een fout in het CFTR-gen. Dit gen maakt eiwit aan dat werkt als een chloorkanaal en zorgt voor soepel slijm in veel organen en op veel plekken in het lichaam. Werkt dit niet goed dan raakt de water- en zoutbalans in het lichaam verstoord, wat taai slijm veroorzaakt waardoor in het hele lichaam problemen ontstaan. Sinds 2011 wordt CF opgespoord via de hielprikscreening onder alle pasgeborenen in Nederland.
Per jaar wordt uit de hielprik bij 25 tot 30 kinderen duidelijk dat zij CF hebben. Na vervolgonderzoek in deze groep blijkt het bij ongeveer 10 kinderen twijfelachtig te zijn of zij echt CF hebben of niet. Meerdere jaren van polibezoek en herhaalonderzoek in het ziekenhuis volgen: een zweettest om de water- en zoutbalans vast te stellen en soms ook afname van darmweefsel (biopt) om in darmcellen de activiteit van het CFTR-eiwit te meten. Ouders van deze kinderen zijn onzeker over de gezondheid van hun kind, ook omdat onduidelijk is of een behandeling wel of niet nodig is. Er is grote behoefte aan een snellere diagnose bij deze kinderen. Daarom zijn onderzoekers in het WKZ/UMC Utrecht met een onderzoek gestart.

Meer informatie over dit onderzoek >

In mini-darmpjes meten jullie de activiteit van het CFTR-eiwit. Wat levert dit op voor kinderen met een onduidelijk CF-diagnose?
De gekweekte mini-darmpjes zijn een model van een echte patiënt. In een speciaal lab in het UMC Utrecht kunnen onderzoekers in deze mini-darmpjes goed zien of de CFTR-functie bij een patiënt afwijkt of niet. We zijn benieuwd wat we zien in mini-darmpjes van patiënten met een onduidelijke CF-diagnose. Misschien zien we een chloorkanaalfunctie die past bij een gezond iemand of juist meer bij iemand met CF. Dit kan een aanvulling zijn op de uitkomst van de zweettest die we doen bij deze kinderen. We hopen ouders hiermee meer duidelijkheid te geven over de gezondheid van hun kind en op een eerder moment te bepalen of een behandeling noodzakelijk is of juist niet. Kinderen die CF lijken te hebben, kunnen al starten met een behandeling en vaker voor controle komen. Gezonde kinderen hoeven niet meer voor onnodige controle en behandeling naar het ziekenhuis te komen.  

Hoe gaat het kweken van mini-darmpjes in zijn werk?
We halen weefsel uit de darm (biopt) dat naar het lab gaat waar met hulp van dit weefsel mini-darmpjes worden gekweekt. Mini-darmpjes zijn groepjes levende cellen die voedingsstoffen nodig hebben om te groeien. Op een gegeven moment vallen ze uit elkaar en groeien ze uit tot nieuwe mini-darmpjes. In deze nieuwe darmpjes doen we alle metingen en na afloop bewaren we ze in een biobank.  Een biobank is een plek waar we lichaamsmateriaal van patiënten opslaan. Als over een paar jaar het darmweefsel van een bepaalde patiënt nodig is voor onderzoek, kunnen we het uit de biobank halen en gebruiken voor nieuwe metingen. 
Het kweken van minidarmpjes en het meten van de activiteit van het CFTR-eiwit in de darmpjes duurt 2 tot 3 maanden.

Hoe betrouwbaar is het onderzoek met mini-darmpjes? 
In de afgelopen jaren lieten verschillende onderzoeken zien dat in mini-darmpjes de werking van het CFTR-eiwit goed is aan te tonen. We vergeleken in groepen kinderen en volwassenen de uitkomsten van de mini-darmpjes met de uitkomsten van de zweettest. Deze uitkomsten kwamen goed overeen. Wanneer het CFTR-eiwit in een mini-darmpje slecht functioneerde, bleek de patiënt zieker te zijn. Ook metingen van de longfunctie, CT-scans en gebruik van antibiotica van een patiënt kwamen overeen met de metingen van het CFTR-eiwit in de mini-darmpjes. Mini-darmpjes blijken dus een betrouwbaar model te zijn om de ernst van CF te laten zien.

Doen alle kinderen met een onduidelijke hielprikscreeninguitslag voor CF mee aan jullie onderzoek?
Kinderen met een normale uitslag van de zweettest of waarbij een bepaalde bekende mutatie wordt gevonden waar we al veel over weten, doen niet mee. Vooral kinderen waarbij de diagnose onduidelijk is of met een onbekende CF-mutatie, doen mee aan het onderzoek. 

Er doen tot nu toe 27 kinderen mee aan het onderzoek. Hoeveel kinderen zijn nodig voor dit onderzoek om te kunnen zeggen dat jullie methode werkt?  
We willen in ieder geval 30 kinderen in ons onderzoek hebben, dat is dus al bijna gelukt. 
Om de betrouwbaarheid van onze methode te bevestigen, zal een robot in het lab de mini-darmpjes van deze 30 patiënten nogmaals en tegelijk testen. De robottesten zijn waarschijnlijk meer uniform en betrouwbaar dan de labtesten die met de hand zijn gedaan. De testen vergelijken we met elkaar in de hoop dat de resultaten overeenkomen. 
Vervolgens leggen we de casussen van alle 30 patiënten naast elkaar en kijken we of onze methode inderdaad meer duidelijkheid over de diagnose CF geeft. 

Zijn ouders bereid om met hun kindje mee te doen aan dit onderzoek?
Ouders hebben graag sneller meer duidelijkheid over de gezondheid van hun kind en doen na overleg met hun dokter graag mee met het onderzoek. Afname van darmweefsel doet geen pijn, dus pijnstilling of narcose zijn niet nodig. Een kindje merkt er dus niet veel van als we een biopt afnemen. Vaak zijn ouders daarom gemotiveerd om mee te doen. 

Hoe werkt een zweettest?
Een soort horloge activeert met een klein stroomstootje de zweetklieren van een kind. Het zweet wordt opgevangen om het zoutgehalte te bepalen. Een hoog zoutgehalte kan wijzen op CF. Het is geen vervelend onderzoek. De onzekerheid en onduidelijkheid bij ouders over de gezondheid van hun kind zijn vervelender! 

Wat is er tot nu toe met de bijdrage van For Wis(h)dom gebeurd? 
Een onderzoeker verwerkte de aanvragen voor de biopten en zorgde dat het darmweefsel van de deelnemende kinderen in het lab kwam. Een analist kweekte daarna met het darmweefsel van de patiënt de mini-darmpjes waarin vervolgens verschillende metingen werden gedaan. Om een compleet plaatje te krijgen zijn per patiënt de uitslagen van de hielprik, de zweettesten maar ook van de metingen in de mini-darmpjes en klinische gegevens verzameld.  

Wat zijn volgende stappen in het onderzoek? 
De verzamelde gegevens van de kinderen worden in een database opgenomen. Vervolgens bestuderen we de gegevens van de kinderen nog eens goed. Met de onderzoeksresultaten hopen we een mooie wetenschappelijk publicatie te schrijven.
In de afgelopen tijd zijn we in contact gekomen met onderzoekers in Leuven die ook metingen doen in mini-darmpjes van kinderen met een onduidelijke CF-diagnose. We vergelijken de Leuvense methode graag met de onze. Misschien geeft de combinatie van methodes een nog beter resultaat! 

Welke uitdagingen verwacht je nog in het onderzoek?
Het verzamelen van alle data is een behoorlijke administratieve uitdaging. Vooral als het gaat om data van patiënten uit andere ziekenhuizen. Daarvoor moeten allerlei overeenkomsten worden ondertekend. Gelukkig zijn de artsen in die ziekenhuizen hierbij behulpzaam. 

Verwacht je dat vervolgonderzoek nodig is na dit onderzoek?
Ja, vervolgonderzoek is zeker nodig! We zouden de kinderen graag langere tijd volgen. Ook als een kind 4 of 6 jaar is willen we weten wat de longfunctie is en hoe het kind groeit, maar ook wat een CT-scan van het kind laat zien. Hopelijk bevestigen we met die nieuwe gegevens wat we eerder al zagen. Maar het kan ook zo zijn dat er zaken naar voren komen die we niet hadden voorzien.
                                    
Is er voorzichtig al iets te zeggen over de resultaten van het onderzoek?
Ik denk wel dat we ouders al eerder dan voorheen wat meer duidelijkheid kunnen geven of hun kindje gezond is of toch CF heeft! Er is nog wel onderzoek op de langere termijn nodig en onder een grotere groep dan 30 kinderen. 

Wat is jouw persoonlijke motivatie voor het werk dat je doet? 
Tijdens mijn promotie werkte ik aan onderzoek waarmee duidelijk werd dat mini-darmpjes een goed model zijn om de ernst van CF aan te tonen. Als voorzitter van de adviesgroep hielprikscreening voor CF in Nederland zie ik veel data van kinderen met CF of kinderen waarvan de diagnose onduidelijk is. Het is een vervelende ziekte en als ouder wil je zo snel mogelijke een duidelijke diagnose. Als kinderlongarts vind ik het fijn dat we met het mini-darmpjes model ouders die duidelijkheid soms al eerder kunnen geven! 

Waar ben je het meest trots op? 
Dat de betrokkenen in de CF-zorg, het onderzoek met de minidarmpjes en de hielprikscreening zijn samengebracht en dat we samen nieuwe ontdekkingen doen! Daardoor zetten we stappen richting nieuwe ontwikkelingen die belangrijk zijn voor CF-patiënten. Ik ben echt trots op die samenwerking! 

Wat is jouw ultieme toekomstdroom? 
Mijn droom is dat direct na de hielprikuitslag – ook bij een onduidelijke diagnose - de te volgen route voor elke CF-patiënt duidelijk is en in het geval van CF een behandeling meteen kan starten. Nu kan een kind met CF vaak pas vanaf de leeftijd van 1 of 2 jaar starten met een geneesmiddel dat de CFTR-functie corrigeert. Deze geneesmiddelen zijn duur en het is onduidelijk of gebruik bij jonge kinderen veilig is, daarom worden deze nog niet vergoed. Hopelijk verandert dat binnenkort!

Bij het onderzoek zijn Marlies Destoop (promovendus - op foto: rechtsonder) en Heleen Sonneveld (lab-analist - op foto: linksonder) betrokken. Dr. Sacha Spelier (postdoc laboratorium cellulaire ziektemodellen en supervisor lab deel - op foto: linksboven) en dr. Karin de Winter – de Groot (kinderlongarts en supervisor klinisch deel - op foto: rechtsboven) coördineren het onderzoek. Alle betrokkenen zijn werkzaam bij het UMC Utrecht/ WKZ op het lab of in de kliniek van de afdeling kinderlongziekten.

De For Wis(h)dom Foundation ondersteunt dit onderzoek in het WKZ/ UMC Utrecht voor twee jaar.

Meer informatie over dit onderzoek >